* 자료제공 : 성균관의대 삼성의료원 소아과 진동규
뮤코다당증(Mucopolysaccharidosis, MPS)
MPS는 과거에 mucopolysaccharide라고 명했던 glycosaminoglycans(GAGs)의 분해에 필요한 라이소좀 효소(lysosomal enzymes)의 부족에 의해 야기되는 유전병으로 GAGs가 세포의 라이소좀내에 축적되고 소변으로 과도히 배설되면서 점차적으로 육체적, 정신적인 퇴행을 보이다가 심한 경우 조기에 사망하게 되는 다양한 임상양상을 보이는 질병군이다. MPS의 임상형은 어떤 효소가 결핍되느냐에 따라 현재 1형에서 9형까지 분류되며(이 중 5형과 8형은 더 이상 사용되지 않고 있다.), 결핍되는 효소의 종류나 정도에 따라 GAGs에 포함되는 dermatan sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate의 대사에 장애가 생겨 체내의 각 장기에 축적됨으로써 다양한 증상이 발현된다. MPS는 만성적이고 점차 악화되는 경과를 밟으면서 여러 장기를 동시에 침범하는데 간비종대와 다발성골형성부전증(dysostosis multiplex), 특징적인 얼굴모양을 보이면서 시력, 청력, 호흡기와 심혈관계, 관절운동에 영향을 미치고 심한 형에선 지능저하가 나타나는 것이 공통된 소견이다.
이는 매우 드문 질환으로 처음으로 이 질환을 발견한 의사의 이름을 따서 다음과 같이 부르고 있습니다. 각각의 형에 따라 부족한 효소의 종류가 다르며 효소분석을 통하여 각각을 진단하고 있습니다.
ㅁ Mucopolysaccharidosis Ⅰ형
- Hurler syndrome
- Hurler-Scheie syndrome
- Scheie syndrome
ㅁ Mucopolysaccharidosis Ⅱ형(Hunter 증후군)
ㅁ Mucopolysaccharidosis Ⅲ형(Sanfilippo 증후군)
ㅁ Mucopolysaccharidosis Ⅳ형(Morquio 증후군)
ㅁ Mucopolysaccharidosis Ⅵ형(Maroteaux-Lamy 증후군)
ㅁ Mucopolysaccharidosis Ⅶ형(Sly 증후군)
ㅁ Mucopolysaccharidosis Ⅸ형
▶ Mucopolysaccharidosis Ⅰ형
* 결핍효소 : α-L-iduronidase (IDUA)
* 유전자 위치(Genetic map locus) : 4번 염색체(4p16.3)
1) Hurler syndrome
1919년 Hurler에 의해 처음 기술되었고, MPS 중 서양에서는 가장 흔한 형으로 심한 임상경과를 보이며 대부분 10세 이전에 사망하는 상염색체 열성 유전 질환이다. 출생 시에는 정상이나 간비종대, 골격계 기형, 머리가 크고 조악한 얼굴모양, 각막혼탁, 뻣뻣한 관절, 탈장, 저신장 등이 6-24개월 사이에 나타나 진단되며 간혹 일부 환자에선 1세 이전에 급성 심근증으로 발현하기도 한다. 대부분의 환자가 발달지연, 청력소실, 큰 혀로 인해 언어 발달이 되지 않고 상기도 감염과 중이염에 잘 걸리며 기관절개술이 필요할 정도로 심각한 폐쇄성 기도 질환이 발생한다. 눈에서는 각막혼탁, 녹내장과 망막변성이 흔히 보이고, 교통성 수두증으로 인해 점차 뇌실이 확장되고 뇌압이 상승하게 된다. 폐쇄성 기도 질환, 호흡기 감염, 심장의 합병증이 주요 사망원인이 된다.
MPS는 골격계의 변화가 특징적인 방사선 소견을 보이는데 이를 다발성골형성부전증(dysostosis multiplex)이라 한다. 두개골은 크고 두꺼우며 일부 두개봉합선이 조기에 닫히고 얕은 안와, J 모양의 안장형의 함요(sella)를 보인다. 쇄골은 짧고 두꺼우며 늑골은 척추에 붙는 쪽이 좁고 흉골에 붙는 쪽이 편평하고 넓어 마치 노와 같은 모양(oar-shaped)이며 요추의 앞부분이 저형성되어 척주후만증(kyphosis)가 조기에 나타난다. 장골의 골간(diaphysis)이 넓어지기는 하나 골단 중심(epiphyseal center)은 잘 발달되지 않고, 작은 대퇴골두, 고관절 외번(coxa valga)이 나타나며 수근골이 짧고 골간이 넓어지면서 사다리꼴 모양으로 보인다.
I형 MPS는 α-L-iduronidase의 결핍으로 발생하며, 유전자 위치는 4p16.3으로 14 exon을 포함한다. 이 유전자의 돌연변이 분석에서 가장 흔히 나타나는 2개의 돌연변이는 W402X(trp402ter), Q70X(gln70ter)이며, 다음이 P533R(pro533arg)로 이 세가지의 돌연변이가 유럽인에서는 MPS I 유전단위(alleles)의 반이상을 차지하며 상기 돌연변이들의 동종접합체에선 매우 심한 임상양상을 보이는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 돌연변이는 인종별로 차이가 있어 Yamagishi 등(1996)은 일본인 MPS I 환자의 38 유전단위(alleles) 중 42%를 차지하는 2가지 흔한 돌연변이를 보고하였다. 코카시안에서 가장 흔한 W402X와 Q70X는 일본인 환자에서는 전혀 발견되지 않았다.
2) Hurler-Scheie syndrome
Hurler와 Scheie 증후군의 중간에 해당하는 임상 양상을 보이는 형으로, 다발성골형성부전증(dysostosis multiplex)을 포함하는 점진적인 신체변화가 3-8세에 나타나며 지능저하는 미약하거나 거의 없고, 성인까지 생존한다.
3) Scheie syndrome
1형 MPS 중 가장 경한 형으로 주로 5세 이후에 증상이 발현되어 진단은 10-20세에 이루어지며 지능은 정상이다. 관절의 뻣뻣함과 각막혼탁, 녹내장, 망막변성 등의 안침범이 상대적으로 심각하며, 대동맥 판막증이 흔하여 판막 교체수술이 필요한 경우도 있다. 그러나 상대적으로 경한 임상소견을 보인다.
▶ Mucopolysaccharidosis Ⅱ형(Hunter 증후군)
* 결핍효소 : Iduronate 2-sulfatase (IDS)
* 유전자 위치(Genetic map locus) : X염색체(Xq28)
1917년 Hunter는 2 형제에서 처음으로 이 병을 기술하였다. Hunter 증후군은 지능저하의 정도에 따라 중증(MPS IIA)과 경증(MPS IIB)으로 나뉘는데, 두가지 형 모두 검사 상 IDS 효소의 활성도는 거의 보이지 않으므로 임상양상에 의해서만 가능한 분류이다. 중증의 Hunter 증후군은 임상특징이 Hurler 증후군과 유사하나 각막혼탁이 없고 골격계 변화가 덜 심한 편이며 신체나 중추 신경계 증상의 악화가 좀 더 천천히 진행하는 것이 차이점인데, 증상은 저신장과 함께 역시 다발성골형성부전증(dysostosis multiplex)를 보이고, 조악한 얼굴 모양, mucopolysaccharide 침착에 의한 간비종대, 심혈관계 합병증과 청력소실, 관절 침범, 교통성 수두증, 지능저하 등이 있고, 보통 2-4세에 발현된다. 특히, 광범위하게 진행하는 신경계 증상은 후기 Sanfilippo 증후군과 유사하며 사망에 앞서 약 10-15세에 뚜렷해진다. 경증은 수명이 길고 지능저하가 거의 없으며 신체적 악화도 매우 천천히 진행하여 Scheie 증후군과 유사하다. 또한, 양 견갑골 사이나 겨드랑이 뒤쪽, 흉부, 목, 팔과 대퇴의 근위부에 딱딱하면서 색깔이 옅은 다수의 구진과 결절들을 만질 수 있는데 (?pebbling?of the skin ) 이는 Hunter 증후군의 특징적인 피부증상으로 중증과 경증에서 다 보일 수 있으나 모든 환자에서 나타나는 것은 아니다. 뮤코다당체가 기도에 축적되어 기도가 좁아지는 것뿐만 아니라 혀가 크고 인두의 모양이 이상하며 목이 짧고 굵어 기도폐쇄가 쉽게 오므로 수술이나 마취를 할 때 위험이 높고, 수근골 신경이상(carpal tunnel syndrome)과 관절구축, 청력소실로 상당 부분의 신체 기능을 소실하다가 중증의 경우 보통 15세 전후에 사망하는 것으로 되어 있다.
Hunter 증후군은 MPS 중 유일하게 성염색체 열성 유전을 하므로 환자는 모두 남자인 것으로 생각되지만, 실제로 정상 핵형을 가진 여자에서 발현된 Hunter 증후군에 대한 보고가 많이 있고, 이는 nonrandom X inactivation에 의한 것으로 보인다.
▶ Mucopolysaccharidosis Ⅲ형(Sanfilippo 증후군)
* 결핍효소와 유전자위치(Genetic map locus)
type A : Heparan sulfate sulfatase(HSS) (sulfamidase), - 17번염색 (17q25.3)
type B : N-acetyl-alpha-D-glucosaminidase(NAGLU), - 17번염색(17q21)
type C : Acetyl-CoA:Alpha-glucosaminide N-acetyltransferase, -14번염색체
type D : N-acetylglucosamine-6-sulfatase(GNS), -12번염색체(12q14)
Sanfilippo 증후군은 각각 다른 효소의 결핍으로 생화학적으로는 상이하나 임상적으로는 매우 유사한 4가지 형(type A, B, C, D)으로 나뉘어지며, 소변에서는 모두 heparan sulfate만이 검출된다. 임상적으로 각막혼탁은 없고 간비종대나 골격계 변화 등의 신체적 변화는 상대적으로 경하면서 매우 심하고 진행적인 중추 신경계 증상들을 보이는 것이 특징이다. 발달지연, 정신지체, 과격하고 파괴적인 행동, 통제가 어려울 정도의 행동과다, 짜증, 수면장애와 다모증이 2-6세에 나타나기 시작하여 6-10세에는 대부분의 환자에서 뚜렷해지며 매우 빨리 악화되는 경과를 보이고 이러한 행동장애는 치료하기가 매우 어렵다. 신체변화가 경한 편이라 진단이 늦어지는 편이고 대부분 10-20세에 폐렴과 같은 합병증으로 사망한다. A형이 다른 형보다 빈도가 높으면서 더 이른 나이에 증상이 발현되고 정도가 심하며 더 일찍 사망하는 것으로 보고되고 있다.
▶ Mucopolysaccharidosis Ⅳ형(Morquio 증후군)
* 결핍효소와 유전자 위치(Genetic map locus)
type A : Galactosamine-6-sulfatase(GALNS), -16번염색체(16q24.3)
type B : β-Galactosidase, - 3번염색체(3p21.33)
Morquio 증후군은 1919년 Morquio에 의해 처음 서술되었고 1963년에 MPS로서 분류되었다. 상기의 2가지 효소 결핍에 의해 keratan sulfate의 분해에 장애가 있어 발생되며 A형과 B형으로 나뉘는데 A형이 임상적으로 중증이고 B형이 경증이다. 목과 체간이 짧은 저신장, 각막혼탁과 정상 지능을 가지면서 다른 MPS와는 구분되는 특징적인 골격계 이형성을 보이는 것이 특징이다. 흉골이 돌출되고 흉곽의 모양이 비정상이면서 척추의 이상으로 척주후만증이 심하여 호흡부전이나 척수압박을 초래할 수 있고, 환축추 부전탈구(atlantoaxial subluxation)로 생명이 위협받을 수 있다. 주로 대동맥 판막을 침범하는 심장 판막증과 치아돌기의 저형성증(odontoid hypoplasia)로 치아가 작고 에나멜이 얇아 자주 충치가 동반된다. 증상은 18-24개월에 분명해지며 여러 합병증으로 20세 이전에 사망한다. 경증은 수명이 더 길고 치아의 에나멜이 정상이며, 지능은 중증과 경증 모두에서 정상이다.
▶ Mucopolysaccharidosis Ⅵ형(Maroteaux-Lamy 증후군)
* 결핍효소 : N-acetylgalactosamine-4-sulfatase (Arylsulfatase B)
* 유전자 위치(Genetic map locus) : 5번 염색체(5q13q14)
Maroteaux-Lamy 증후군은 증상의 발현시기, 진행속도, 장기 침범의 정도에 따라 경증, 중간형, 중증으로 분류되는데 중증은 1-3세, 중간형은 소아 후기, 경증은 10대 이후에 증상이 발현된다. 중증의 경우 각막혼탁, 조악한 얼굴모양, 관절구축, 판막형 심장병, 교통성 수두증, 다발성골형성부전증(dysostosis multiplex) 등의 임상증상을 보여 Hurler 증후군과 유사하나 지능은 정상이다. 경증은 Scheie 증후군과 유사하며 상부 척수강의 경막이 두꺼워져 경부 척수 압박의 증상이 잘 일어난다. 대부분 심폐 합병증으로 10-20대에 사망한다.
▶ Mucopolysaccharidosis Ⅶ형(Sly 증후군)
* 결핍효소 : β-glucuronidase(GUSB)
* 유전자위치(Genetic map locus) : 7번 염색체(7q21.11)
MPS 중 가장 드문 형으로 임상증상이 심한 영아형에서 경한 성인형까지 다양한 양상을 보인다. 일반적으로 다른 MPS들이 영아기에는 증상이 없는 것이 보통이나 Sly 증후군은 수종(hydrops) , 다발성골형성부전증(dysostosis multiplex), 간비종대로 태아기나 신생아기에 나타날 수 있으며 자라서는 MPS I과 유사한 임상증상을 보인다.
▶ Mucopolysaccharidosis Ⅸ형
* 결핍효소 : Hyaluronidase
관절부위에 양측성 결절성 연조직 종괴가 특징적이면서 저신장과 얼굴모양이 약간 이상하지만 관절 증상은 없고 지능은 정상이다. 연골과 관절 활막액에 정상적으로 존재하는 hyaluronan이 분해되지 않아 상기 증상을 일으키는 것으로 보인다.
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